Andexanet alfa ( Ondexxya ) è un fattore Xa inattivo ricombinante modificato ( FXa ) progettato per la reversione degli inibitori di FXa.
ANNEXA-4 ( Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors ) era uno studio di coorte multicentrico, prospettico, di fase 3b/4, a gruppo singolo, che ha valutato Andexanet alfa nei pazienti con sanguinamento maggiore acuto.
Sono stati presentati i risultati delle analisi finali.
Sono stati arruolati pazienti con sanguinamento maggiore acuto entro 18 ore dalla somministrazione dell'inibitore FXa.
Gli endpoint co-primari erano la variazione dell'attività anti-FXa rispetto al basale durante il trattamento con Andexanet alfa e l'efficacia emostatica eccellente o buona, definita da una scala utilizzata in precedenti studi di inversione, a 12 ore.
La popolazione di efficacia includeva pazienti con livelli di attività anti-FXa al basale superiori a soglie predefinite ( 75 ng/ml o superiore per Apixaban e Rivaroxaban, 40 ng/ml o superiore per Edoxaban e 0.25 UI/ml per Enoxaparina; riportati nelle stesse unità utilizzate per calibratori ) che sono stati giudicati conformi ai criteri di sanguinamento maggiore ( definizione modificata secondo ISTH [ International Society on Thrombosis and Haemostasis ] ).
La popolazione di sicurezza ha incluso tutti i pazienti. I criteri di sanguinamento maggiore, l'efficacia emostatica, gli eventi trombotici ( stratificati in base al verificarsi prima o dopo il riavvio della profilassi, ovvero, una dose più bassa per la prevenzione piuttosto che per il trattamento, o l'anticoagulazione orale a dose piena ) e i decessi sono stati valutati da un Comitato di valutazione indipendente.
Il potenziale endogeno mediano di trombina al basale e durante il periodo di follow-up era un esito secondario.
Sono stati arruolati 479 pazienti ( età media 78 anni; 54% maschi; 86% bianchi ); l'81% era anticoagulato per fibrillazione atriale e il tempo mediano era di 11.4 ore dall'ultima dose, con 245 pazienti ( 51% ) trattati con Apixaban [ Eliquis ], 176 ( 37% ) trattati con Rivaroxaban [ Xarelto ], 36 ( 8% ) trattati con Edoxaban [ Lixiana ] e 22 ( 5% ) con Enoxaparina.
Il sanguinamento è stato prevalentemente intracranico ( n=331, 69% ) o gastrointestinale ( n=109, 23% ).
Nei pazienti valutabili con Apixaban ( n=172 ), l'attività mediana anti-FXa è diminuita da 146.9 ng/ml a 10.0 ng/ml ( riduzione, 93% ); nei pazienti trattati con Rivaroxaban ( n=132 ) è diminuito da 214.6 ng/ml a 10.8 ng/ml ( 94% ); nei pazienti trattati con Edoxaban ( n=28 ) è diminuito da 121.1 ng/ml a 24.4 ng/ml ( 71% ); e nei pazienti trattati con Enoxaparina ( n=17 ) è diminuito da 0.48 UI/ml a 0.11 UI/ml ( 75% ).
Un'emostasi eccellente o buona si è verificata in 274 dei 342 pazienti valutabili ( 80% ).
Nella popolazione di sicurezza, gli eventi trombotici si sono verificati in 50 pazienti ( 10% ); in 16 pazienti, questi si sono verificati durante il trattamento con anticoagulante profilattico iniziato dopo l'evento emorragico.
Non si sono verificati episodi trombotici dopo il riavvio della terapia anticoagulante orale. Specificamente per alcune popolazioni, la riduzione dell'attività anti-FXa dal basale al nadir ha predetto in modo significativo l'efficacia emostatica nei pazienti con emorragia intracranica ( area sotto la curva ROC, 0.62 ) correlata con una minore mortalità nei pazienti di età inferiore a 75 anni ( P aggiustato=0.022; P non-aggiustato=0.003 ).
Il potenziale endogeno mediano di trombina è rientrato nell'intervallo normale entro la fine del bolo di Andexanet alfa per 24 ore per tutti gli inibitori del fattore Xa.
Nei pazienti con sanguinamento maggiore associato all'uso di inibitori di FXa, il trattamento con Andexanet alfa ha ridotto l'attività anti-FXa ed è stato associato a un'efficacia emostatica buona o eccellente nell'80% dei pazienti. ( Xagena2023 )
Milling Jr TJ et al, Circulation 2023; 147: 1026-1038
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