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Effetto della Selepressina versus placebo sui giorni senza ventilazione e senza vasopressori nei pazienti con shock settico: studio SEPSIS-ACT


La Noradrenalina, il vasopressore di prima linea per lo shock settico, non è sempre efficace e ha importanti effetti avversi catecolaminergici.
La Selepressina, un agonista selettivo del recettore della vasopressina V1a, è un vasopressore non-catalecolaminergico che può mitigare la vasodilatazione, la perdita vascolare e l'edema indotti dalla sepsi, con minori effetti avversi.

Si è determinato se la Selepressina migliori l'esito nello shock settico in uno studio clinico randomizzato di fase 2b/3 adattivo composto da 2 parti che ha incluso pazienti adulti ( n=868 ) con shock settico che richiedevano più di 5 microg/min di Noradrenalina.

La parte 1 ha adattato le probabilità di randomizzazione ai regimi di dosaggio alternativi di Selepressina per innescare la transizione alla parte 2, che ha confrontato il regime più efficace con il placebo.
Lo studio è stato condotto tra il 2015 e il 2017 in 63 ospedali in Belgio, Danimarca, Francia, Paesi Bassi e Stati Uniti e il follow-up è stato completato entro il 2018.

I pazienti sono stati assegnati casualmente a 1 di 3 regimi posologici di Selepressina ( velocità di infusione iniziale di 1.7, 2.5 e 3.5 ng/kg/min; n=585 ) oppure al placebo ( n=283 ), tutti somministrati come infusioni continue titolate in base ai parametri emodinamici.

L'endpoint primario era rappresentato dai giorni senza ventilatore e vasopressore entro 30 giorni ( i decessi assegnavano zero giorni ) dall'inizio del farmaco in studio.
Gli endpoint secondari chiave erano la mortalità a 90 giorni, i giorni senza terapia renale sostitutiva e i giorni senza terapia intensiva.

Tra 868 pazienti randomizzati, 828 hanno ricevuto il farmaco in studio ( età media, 66.3 anni; 341 donne, 41.2% ) e comprendevano la coorte di analisi primaria, di cui 562 hanno ricevuto 1 su 3 regimi di Selepressina, 266 hanno ricevuto placebo e 817 ( 98.7% ) hanno completato lo studio.

Lo studio è stato interrotto per futilità alla fine della parte 1. La durata del farmaco in studio mediana è stata di 37.8 ore.

Non ci sono state differenze significative nell'endpoint primario ( giorni senza ventilatore e vasopressori: 15.0 vs 14.5 nei gruppi Selepressina e placebo; differenza, 0.6; P=0.30 ) oppure negli endpoint secondari chiave ( mortalità a 90 giorni, 40.6% vs 39.4%; differenza, 1.1%; P=0.77; giorni liberi da terapia renale sostitutiva: 18.5 versus 18.2; differenza, 0.3; P=0.85; giorni senza terapia intensiva: 12.6 vs 12.2; differenza, 0.5; P=0.41 ).

Le percentuali di eventi avversi includevano aritmie cardiache ( 27.9% vs 25.2% dei pazienti ), ischemia cardiaca ( 6.6% vs 5.6% ), ischemia mesenterica ( 3.2% vs 2.6% ) e ischemia periferica ( 2.3% vs 2.3% ).

Tra i pazienti con shock settico in trattamento con Noradrenalina, la somministrazione di Selepressina, rispetto al placebo, non ha comportato un miglioramento dei giorni senza vasopressori e ventilatori entro 30 giorni.
Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare il ruolo potenziale della Selepressina per altri esiti incentrati sul paziente nello shock settico. ( Xagena2019 )

Laterre PF et al, JAMA 2019; 322: 1476-1485

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