L'attivazione del recettore scatenante espresso sulla via delle cellule mieloidi-1 ( TREM-1 ) è associata a esiti di shock settico.
I dati hanno indicato che la modulazione di questo percorso nei pazienti con TREM-1 attivato potrebbe migliorare la sopravvivenza.
TREM-1 solubile ( sTREM-1 ), un potenziale biomarcatore basato sul meccanismo, potrebbe facilitare l'arricchimento della selezione dei pazienti negli studi clinici su Nangibotide, un modulatore TREM-1.
Uno studio di fase 2b, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha cercato di confermare l’ipotesi secondo cui l’inibizione di TREM1 possa migliorare gli esiti nei pazienti con shock settico.
E' stata valutata l'efficacia e la sicurezza di due diverse dosi di Nangibotide, rispetto al placebo, con l'obiettivo di identificare la popolazione di trattamento ottimale, nei pazienti in 42 ospedali con cure mediche, chirurgiche o miste in Unità di terapia intensiva ( UTI ) in 7 Paesi.
I pazienti non-COVID-19 ( 18-85 anni ) che soddisfacevano la definizione standard di shock settico, con infezione documentata o sospetta ( polmonare, addominale o urinaria in pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni ), erano idonei entro 24 ore dall’inizio della terapia vasopressoria al trattamento dello shock settico.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Nangibotide per via endovenosa 0.3 mg/kg all'ora ( gruppo a basso dosaggio ), Nangibotide 1.0 mg/kg all'ora ( gruppo ad alto dosaggio ) oppure placebo.
I pazienti e i ricercatori non conoscevano l’assegnazione del trattamento.
I pazienti sono stati raggruppati in base alle concentrazioni di sTREM-1 al basale ( stabilite da studi osservazionali sulla sepsi e dalla modifica dei dati della fase 2a ) in sTREM-1 elevato ( superiore o uguale a 400 pg/ml ).
L'esito primario era la differenza media nel punteggio totale SOFA ( Sequential Organ Failure Assessment ) dal basale al giorno 5 nei gruppi a basso e alto dosaggio, rispetto al placebo, misurata nella popolazione predefinita con valore sTREM-1 elevato ( superiore o uguale a 400 pg/ml ) e nella popolazione complessiva intention-to-treat modificata ( mITT ).
Gli endpoint secondari includevano mortalità per tutte le cause a 28 giorni, sicurezza, farmacocinetica e valutazione della relazione tra attivazione di TREM-1 e risposta al trattamento.
Nel periodo 2019-2022, su 402 pazienti sottoposti a screening, 355 sono stati inclusi nell’analisi principale ( 116 nel gruppo placebo, 118 nel gruppo a basso dosaggio e 121 nel gruppo ad alto dosaggio ).
Nella popolazione preliminare con sTREM-1 elevato ( totale 253 su 355, 71%; placebo 75 su 116, 65%; a basso dosaggio 90 su 118, 76%; ad alto dosaggio 88 su 121, 73% ), la differenza media nel punteggio SOFA dal basale al giorno 5 è stata di 0.21 ( P=0.80 ) nel gruppo a basso dosaggio e 1.39 ( P=0.104 ) nel gruppo ad alto dosaggio rispetto al placebo.
Nella popolazione complessiva, la differenza nel punteggio SOFA dal basale al giorno 5 tra il gruppo placebo e il gruppo a basso dosaggio è stata pari a 0.20 ( P=0.76 ) e tra il gruppo placebo e il gruppo ad alto dosaggio è stata 1.06 ( P=0.108 ).
Nella popolazione con sTREM-1 predefinito elevato di cutoff, 23 pazienti ( 31% ) nel gruppo placebo, 35 nel gruppo a basso dosaggio ( 39% ) e 25 ( 28% ) nel gruppo ad alto dosaggio sono deceduti entro il giorno 28.
Nella popolazione complessiva, 29 pazienti ( 25%) nel gruppo placebo, 38 ( 32% ) nel gruppo a basso dosaggio e 30 ( 25% ) nel gruppo ad alto dosaggio sono morti entro il giorno 28.
Il numero di eventi avversi emergenti dal trattamento ( 111 pazienti nel gruppo placebo, 96%, 113, 96%, nel gruppo a basso dosaggio e 115, 95%, nel gruppo ad alto dosaggio ) ed eventi avversi gravi emergenti dal trattamento ( 28, 24%; 26, 22%; 31, 26% ) sono risultati simili tra tutti e tre i gruppi.
Nangibotide ad alte dosi ha portato a un miglioramento clinicamente rilevante nel punteggio SOFA ( di due punti o più ) dal basale al giorno 5 rispetto al placebo nei soggetti con concentrazioni cutoff più elevate ( 532 pg/ml e oltre ) di sTREM-1 al basale.
Nangibotide a basso dosaggio ha mostrato un andamento simile con una minore entità dell’effetto su tutti i valori di cutoff.
Questo studio non ha raggiunto l'esito primario di miglioramento del punteggio SOFA al valore sTREM-1 predefinito.
Sono necessari studi futuri per confermare il beneficio del Nangibotide a concentrazioni più elevate di attivazione di TREM-1. ( Xagena2023 )
François B et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 894-904
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