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Sepsi grave e shock settico: patofisiologia


Risposta dell’ospite - Quando è emersa la teoria dell’ospite, è stato dapprima assunto che le caratteristiche cliniche della sepsi fossero il risultato di un eccessivo stato infiammatorio.
In seguito, Bone et altri ( Chest, 1997 ) hanno ipotizzato che l’iniziale risposta infiammatoria aprisse la strada a una successiva sindrome compensatoria alla risposta infiammatoria.

Tuttavia, è risultato chiaro che l’infezione innesca una risposta dell’ospite più complessa, variabile e prolungata, nella quale meccanismi pro-infiammatori e anti-infiammatori possono contribuire all’eliminazione dell’infezione e alla guarigione del tessuto da un lato e al danno organico e all’infezione secondaria dall’altro.

La risposta specifica in qualsiasi paziente dipende dal patogeno responsabile ( carica e virulenza ) e dall’ospite ( caratteristiche genetiche e malattie coesistenti ), con risposte differenziali a livello locale, regionale e sistemico.

La composizione e la direzione della risposta dell’ospite cambiano probabilmente nel tempo in parallelo con il decorso clinico.

In generale, si pensa che reazioni pro-infiammatorie ( dirette a eliminare i patogeni invasivi ) siano responsabili del danno tissutale collaterale nella sepsi grave, mentre le risposte antinfiammatorie ( importanti per limitare il danno tissutale locale e sistemico ) siano implicate nell’incremento della suscettibilità a infezioni secondarie.

Immunità innata - La conoscenza del riconoscimento dei patogeni è aumentata enormemente nell’ultimo decennio.
I patogeni attivano cellule del sistema immunitario tramite un’interazione con recettori specifici del riconoscimento, dei quali sono state identificate 4 classi - recettori toll-like, recettori della lectina di tipo C, recettori 1-like del gene inducibile dell’acido retinoico e recettori simili al dominio di oligomerizzazione leganti i nucleotidi - e l’ultimo gruppo agisce parzialmente in complessi proteici chiamati inflammasomi.

Questi recettori riconoscono le strutture conservate tra le varie specie microbiche, i cosiddetti pattern molecolari associati al patogeno, portando alla sovra-regolazione della trascrizione genica dei geni infiammatori e all’inizio della immunità innata.

Gli stessi recettori sentono anche le molecole endogene rilasciate dalle cellule danneggiate, i cosiddetti pattern molecolari associati al danno, o allarmine, come la proteina B1 ad alta mobilità, le proteine S100 e molecole extracellulari di RNA, DNA e istoni.

Le allarmine sono anche rilasciate durante un danno sterile, come un trauma, indicando che la patogenesi della insufficienza organica multipla nella sepsi non è molto diversa da quella delle malattie critiche non-infettive.

Anomalie nella coagulazione - La sepsi grave è quasi sempre associata a una coagulazione alterata, che porta spesso a coagulazione intravascolare disseminata.

L’eccesso di deposito di fibrina è determinato dalla coagulazione attraverso l’azione del fattore tissutale, una glicoproteina transmembrana espressa da vari tipi cellulari; dal cattivo funzionamento di meccanismi anticoagulanti, incluso il sistema proteina C e antitrombina; e da una compromissione dei processi di rimozione della fibrina dovuta alla depressione del sistema fibrinolitico.

I recettori attivati da proteasi ( PAR ) rappresentano il legame molecolare tra coagulazione e infiammazione.

Dei 4 sottotipi identificati, PAR1, in particolare, è implicato nella sepsi.
PAR1 ha effetti citoprotettivi quando stimolato dalla proteina C attivata o da bassa dose di trombina, ma ha effetti distruttivi sulla funzione di barriera delle cellule endoteliali quando viene attivato da alta dose di trombina.

L’effetto protettivo della proteina C attivata in modelli animali di sepsi dipende dalla sua capacità di attivare PAR1 e non dalla sue proprietà anticoagulanti.

Meccanismi antinfiammatori e immunosoppressione - Il sistema immunitario dispone di meccanismi umorali, cellulari e neurali che attenuano gli effetti potenzialmente pericolosi della risposta pro-inflammatoria.

I fagociti possono passare a un fenotipo anti-inflammatorio che favorisce la riparazione tissutale, e le cellule T riparatorie e le cellule di soppressione di derivazione mieloide riducono ulteriormente l’infiammazione.

Inoltre, meccanismi neurali possono inibire l’infiammazione.
Nel cosiddetto riflesso neuroinfiammatorio, lo stimolo sensoriale è trasmesso attraverso il nervo vago afferente al tronco cerebrale, dal quale il nervo vago efferente attiva il nervo splenico nel plesso celiaco, portando a rilascio di norepinefrina nella milza e alla secrezione di acetilcolina da parte di un sottogruppo di cellule T CD4+.

Il rilascio di acetilcolina ha come bersaglio i recettori colinergici alfa-7 sui macrofagi, bloccando il rilascio di citochine pro-infiammatorie.

In modelli animali di sepsi, la distruzione di questo sistema con base neurale mediante vagotomia aumenta la suscettibilità a shock da endotossina, mentre la stimolazione del nervo vago efferente o dei recettori colinegici alfa-7 attenua l’infiammazione sistemica.

I pazienti sopravvissuti a sepsi ma rimasti dipendenti da terapia intensiva mostrano evidenza di immunosoppressione, che si riflettono in parte nella ridotta espressione di HLA-DR nelle cellule mielodi.

Questi pazienti mostrano spesso foci di infezione in corso, nonostante la terapia antibiotica, o riattivazione di infezione virale latente.

Diversi studi hanno documentato una ridotta responsività dei leucociti del sangue ai patogeni in pazienti con sepsi, risultati recentemente corroborati da studi post-mortem che hanno rivelato gravi problemi funzionali degli splenociti ottenuti da pazienti deceduti per sepsi nelle Unità di terapia intensiva.

Oltre alla milza, anche i polmoni mostrano segni di immunosoppressione; entrambi gli organi mostrano un incremento nella espressione dei ligandi per i recettori delle cellule T sulle cellule parenchimali.

L’incremento nella apoptosi, specialmente delle cellule B, nelle cellule T CD4+ e nelle cellule dendritiche follicolari, è risultato implicato nella immunosoppressione e nel decesso correlati alla sepsi.

Anche la regolazione epigenetica della espressione genica potrebbe contribuire alla immunosoppressione associata alla sepsi.

Disfunzione d’organo - Benché i meccanismi che determinano la disfunzione d’organo nella sepsi sono stati chiariti solo in parte, la ridotta ossigenazione dei tessuti gioca un ruolo di primo piano.

Diversi fattori ( ipotensione, ridotta deformabilità degli eritrociti e trombosi microvascolare ) contribuiscono a diminuire il rilascio di ossigeno nello shock settico.

L’infiammazione può causare la disfunzione dell’endotelio vascolare, accompagnata da morte cellulare e perdita dell’integrità della barriera, determinando edema sottocutaneo e delle cavità corporee.

Inoltre, il danno mitocondriale causato dallo stress ossidativo e altri meccanismi compromettono l’utilizzo cellulare di ossigeno.

Inoltre, i mitocondri danneggiati rilasciano allarmine nell’ambiente extracellulare, incluso DNA mitocondriale e formil-peptidi, che possono attivare i neutrofili e causare ulteriore danno tissutale. ( Xagena2013 )

Angus DC, van der Poll T, N Engl J Med 2013; 369: 840-851

Med2013



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